Stephen Hawking kärsii amyotrofisesta lateraaliskleroosista, josta käytetään yleisemmin nimitystä Lou Gehrigin tauti tai ALS. Vaikka hän sai diagnoosinsa 21-vuotiaana, hänen oireensa vakavuus eteni vähitellen vuosikymmenien kuluessa. Ennen kuin hän menetti suurimman osan alavartalon toiminnoistaan sairautensa vuoksi, hän pystyi synnyttämään kolme lasta.
Amyotrofinen lateraaliskleroosi on neurodegeneratiivinen sairaus, joka aiheuttaa sekä aivojen että selkäytimen hermosolujen asteittaista tuhoutumista, mikä estää aivojen kykyä hallita lihasten liikkeitä. Kuitenkin, kuten Stephen Hawkingin tapauksessa, hermosolujen kuoleman eteneminen voi olla melko hidasta. Halvaus esiintyy tyypillisesti vain ALS:n myöhemmissä vaiheissa.
Vaikka hänellä oli vaikeuksia kävellä ja hän koki suurta puheensa epäselvyyttä, Hawking meni naimisiin vuonna 1965 ja sai esikoisensa vuonna 1967. Seuraavina vuosina hänen fyysinen toimintakykynsä alkoi heikentyä entisestään pisteeseen, jossa hän oli riippuvainen kainalosauvoista eikä kyennyt enää kirjoittamaan. Hänen toinen lapsensa, tytär, syntyi noin tähän aikaan vuonna 1970. Lähes kymmenen vuotta myöhemmin, jonka aikana Hawkingin puhe ja motoriset toiminnot jatkoivat hitaasti heikkenemistä. Hawkingin kolmas ja viimeinen lapsi syntyi vuonna 1979.
Tähän päivään mennessä hänen tilansa on aiheuttanut lähes täydellisen halvaantumisen ja joitakin hengitysvaikeuksia, jotka ovat yhdenmukaisia ALS:n myöhäisten vaiheiden kanssa.
