Vincent D'Onofrion kohtaamiin lääketieteellisiin haasteisiin kuuluvat autismi ja lukihäiriö. Laki ja järjestys: Criminal Intent -ohjelman aikana hän kaatui useita kertoja uupumuksesta ja hänen painonsa vaihteli. Kuvaaessaan Full Metal Jacketiä hän loukkasi polveaan ja tarvitsi leikkausta.
D'Onofrio romahti työskennellessään Law and Order: Criminal Intent -työssä 10. marraskuuta 2004. Muutamaa päivää myöhemmin hän kaatui jälleen kotonaan. Lääkärit totesivat hänet uupumukseksi sairaalaan saapumisen jälkeen.
Näyttelijän raskas työtaakka aiheutti todennäköisesti romahdukset, koska tv-draamasarjoissa on usein kuvausaikatauluja, jotka voivat vaatia näyttelijältä 14 tuntia työtä. Vaikka monien näyttelijöiden sopimuksiin on kirjattu päivittäinen kohtauksen enimmäismäärä, D'Onofrio ei tuolloin tehnyt sitä, koska suurin osa hänen aikaisemmasta kokemuksestaan oli elokuvissa. Ennen romahduksiaan sen sijaan, että D'Onofrio olisi levännyt tauon aikana sarjan edellisen kauden jälkeen, työskenteli myös lyhytelokuvassa Five Minutes Mr. Welles. Yksi lain ja järjestyksen tuottaja pani merkille D'Onofrion käytännön persoonallisuuden ja että tämä lisää hänen työtaakkaa.
30. kesäkuuta 1959 syntynyt D'Onofrio oli ujo lapsi, jonka vanhemmat erosivat varhain hänen elämästään. Hänellä on maine kykyistään hahmonäyttelijänä. Yhdessä ensimmäisistä suurista rooleistaan sotamies Leonard Lawrence elokuvassa Full Metal Jacket D'Onofrio lihoi 70 kiloa. Hän menetti suurimman osan painosta yhdeksässä kuukaudessa.
